Alzheimer
Il caso dell’Alzheimer è indicativo. Infatti gli studi indicano che il polimorfismo del gene della apolipoproteina E, APOE, abbia un ruolo nel predire le risposte alla terapia per il morbo di Alzheimer e ai farmaci che controllano il livello dei lipidi. Esistono numerose varianti alleliche che contengono uno o più polimorfismi a singolo nucleotide che alterano la sequenza aminoacidica della proteina codificata. Uno studio sul trattamento dell’Alzheimer con tetraidroaminoacridina ha indicato che i pazienti senza alcuna variante APOE4 mostravano, nell’83% dei casi, un miglioramento nella risposta totale e cognitiva dopo 30 settimane, contro il 40% dei pazienti con almeno una variante allelica APOE4. A complicare i risultati contribuiva il miglioramento individuale più evidente osservato in un paziente con un singolo allele APOE4. In seguito il follow up ha potuto dimostrare che l’interazione farmaco e genotipo APOE era più forte nelle donne, a dimostrazione del fatto che erano molti i geni coinvolti nell’interazione. 

Asma
Ma anche patologie meno complesse, ma croniche e diffuse come l’asma bronchiale, conoscono nella farmacogenomica nuove possibilità di gestione. In questo caso si ha un effetto diretto sull’efficacia del farmaco dei polimorfismo del beta2-adrenorecettore, che può alterare il segnale di trasduzione del recettore. I tre polimorfismi del gene che codifica per il recettore, ADRB2, sono stati associati all’espressione alterata del recettore, il polimorfismo è determinato dal cambiamento di due aminoacidi nella catena proteica: da arginina a glicina e da glutammina a glutammato. Un recente studio ha dimostrato che i pazienti omozigoti per l’arginina sono quasi del tutto insensibili all’infusione continua di beta-agonisti con una venodilatazione ridotta dal 44% all’8% dopo 90 minuti. I pazienti in omozigosi per la sostituzione con la glicina non mostrano cambiamenti nella venodilatazione, indipendentemente dall’altra variazione aminoacidica. La rilevanza funzionale è quindi riferibile alla variazione da glutammina a glutammato, infatti i pazienti in omozigosi per il glutammato hanno una venodilatazione massima più alta rispetto a quelli con la glutammina indipendentemente dall’altra variazione aminoacidica.

Risultati analoghi sono stati osservati in studi sull’effetto di una singola dose orale di albuterolo sul volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1): il FEV1 era più alto nei pazienti in omozigosi per l’arginina. Ma l’influenza di questo genotipo cambiava con la terapia a lungo termine con beta-agonisti inalati; si osservava, infatti, un graduale declino del picco respiratorio mattutino misurato prima della terapia, la tendenza non si osservava in pazienti in omozigosi per la glicina. Inoltre in questi pazienti il picco mattutino peggiorava dopo la cessazione della terapia, ma non in quelli omozigoti per la glicina. E’ probabile, quindi, che il genotipo Arg/Arg possa identificare pazienti a rischio di effetti deleteri o non benefici di questo tipo di terapia e di conseguenza candidarli a terapie alternative.

Se si pensa che si è soltanto all’inizio di questo capitolo di ricerca, le prospettiva appaiono davvero promettenti.